Klassifizierung des Gesichtswachstumsmusters im frühen Alter und Identifizierung der genetischen Basis in zwei koreanischen Populationen

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 13828 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Von der Kindheit bis zur Pubertät ist eine beschleunigte Wachstumsphase, und genetische Merkmale können Unterschiede in den individuellen Wachstumsmustern beeinflussen. In dieser Studie untersuchten wir die genetischen Grundlagen der Gesichtswachstumsmuster im frühen Alter (EAFG). Phänotypen der Gesichtsform wurden anhand der Abstände von Gesichtsmarkierungen definiert und fünf Wachstumsmuster identifiziert: kontinuierliche Abnahme, Abnahme-zu-Zunahme, konstant, Zunahme-zu-Abnahme und kontinuierliche Zunahme. Wir führten genomweite Assoziationsstudien (GWAS) für 10 horizontale und 11 vertikale Phänotypen durch. Die signifikanteste Assoziation für horizontale Phänotypen war rs610831 (TRIM29; β = 0,92, p-Wert = 1,9 × 10−9) und für vertikale Phänotypen war rs6898746 (ZSWIM6; β = 0,1103, p-Wert = 2,5 × 10−8). Es korreliert stark mit Genen, über die bereits für das Gesichtswachstum berichtet wurde. Diese Studie ist die erste, die Gesichtswachstumsmuster und damit verbundene genetische Polymorphismen klassifiziert und charakterisiert.

Unterschiede in der relativen Größe, Form und räumlichen Anordnung (vertikal, horizontal und Tiefe)1 verschiedener Gesichtsmerkmale (z. B. Augen, Nase und Lippen) machen jedes einzelne menschliche Gesicht einzigartig2. Daher sind Schädelwachstum und Gesichtsmorphologie für viele wissenschaftliche Disziplinen von Interesse3, insbesondere für Anthropologie, Genetik und Forensik4. Unsere Gesichtsformen verändern sich vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter kontinuierlich. Im frühen Alter, zwischen 1 und 20 Jahren, wachsen unsere Gesichtsformen schnell und genetische Merkmale können für individuelle Unterschiede in den Gesichtsphänotypen verantwortlich sein. Der Zeitraum von der Kindheit bis zur Jugend ist durch beschleunigtes Wachstum gekennzeichnet, und die Entwicklungsmodellierung der Gesichtsmorphologie ist für forensische und biomedizinische Praktiken nützlich. Da die Zahl der vermissten Personen jedes Jahr zunimmt und Technologie erforderlich ist, um das gegenwärtige Gesicht aus der Vergangenheit abzuschätzen. Um das Gesichtswachstum im frühen Alter zu verstehen, ist es wichtig, die Wachstumsrichtung zu berücksichtigen5,6,7.

Die letzten 10 Jahre der Forschung zur Gesichtsmorphologie haben von der Entwicklung der Bilderkennungstechnologie profitiert, die die Details des Gesichts schnell und genau erfassen kann5. In ähnlicher Weise erleichtert die Entwicklung der Genotypisierungstechnologie die Erforschung genetischer Auswirkungen auf die Phänotypen der menschlichen Gesichtsmorphologie3,6. Obwohl verschiedene Studien zur Untersuchung des Gesichtswachstums durchgeführt wurden, konzentrierten sich die meisten Studien auf die Identifizierung der Ursachen kraniofazialer Anomalien7. Bei der Untersuchung gesunder Individuen europäischer Abstammung wurden einige Gene wie MAFB und PAX9 mit der kraniofazialen Entwicklung oder Syndromen in Verbindung gebracht8. Bei den genetischen Loci, die mit Gesichtsphänotypen assoziiert sind, handelte es sich um Gene wie PRDM16, PAX39,10 und TP639. Forschungen zur Untersuchung der biologischen Grundlagen, die dem normalen Bereich der Gesichtsvariabilität zugrunde liegen, wurden erst kürzlich durchgeführt. In den letzten Jahren wurden mit der Verbesserung der Gesichtserkennungstechnologie erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung von Loci im Zusammenhang mit Gesichtsmerkmalen in veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS)11 erzielt. Der Ausgangspunkt der GWAS-Analysen zur Gesichtsmorphologie beginnt mit der kraniofazialen Entwicklung oder der Identifizierung genetischer Loci, die mit genetischen Gesichtsdeformitäten und -syndromen verbunden sind. Laut kürzlich veröffentlichten GWAS-Ergebnissen2 wurden in Studien zu menschlichen Phänotypen mehrere Loci identifiziert und berichtet, die mit der normalen Morphologie der Gesichtsoberfläche assoziiert sind.

Während Gesichtsvariationen wie Alter und Ernährungszustand beeinflusst werden, weisen auffällige Gesichtsähnlichkeiten innerhalb von Familien auf eine starke genetische Komponente hin12,13,14. Bei genetischen und GWAS-Studien handelt es sich jedoch hauptsächlich um Studien zur Gesichtsmorphologie bei Erwachsenen. Über den Zusammenhang zwischen Gesichtsphänotyp und SNP wurde bei europäischen Jugendlichen berichtet15,16, und Gesichtsveränderungen (Gesichtshöhe, Augenbreite und Nasenbreite) wurden bei 15-jährigen britischen Kindern untersucht17, vor allem jedoch bei Erwachsenen. Daher hilft das Verständnis der Beziehung zwischen Gesichtsform und genetischen Loci während der Zeit schneller Gesichtsveränderungen dem angeborenen Verständnis des Gesichts. Es wird erwartet, dass es sich auf die gesamte Branche auswirken wird, die für die Sensibilisierung der Kinder erforderlich ist. Diese Studie wurde an koreanischen Probanden durchgeführt. Der Zweck besteht darin, die Wahrscheinlichkeit eines Identitätsrückschlusses durch die Vorhersage der Gesichter seit langem vermisster Kinder zu erhöhen. Daher ist es wichtig, die Forschung in der Zeit zu verstehen, in der sich die Gesichtsform schnell verändert.

Eine berichtete Studie zur Gesichtsmorphologie bei Koreanern identifizierte fünf GWAS-Loci, die mit Gesichtszügen18 und nicht mit Gesichtswachstum assoziiert sind. In dieser Studie wollten wir Muster des Gesichtswachstums im frühen Alter (EAFG) analysieren, indem wir Gesichtsmarkierungsabstände verwendeten, die von normalen Phänotypen der Gesichtsoberfläche gemessen wurden, um die mögliche genetische Grundlage individueller Unterschiede zwischen zwei koreanischen Populationen zu untersuchen.

Wir haben aktuelle und vergangene Fotos von Teilnehmern gesammelt. Für jeden Teilnehmer wurde ein aktuelles Foto durch Studiofotografie aufgenommen und 5 bis 7 frühere Frontalfotos gesammelt. Für das Alter der vergangenen Fotos wurden 1 bis 2 Fotos gesammelt und für die Studie verwendet, von denen jedes weniger als 5 Jahre alt, 5 bis 10 Jahre alt, 10 bis 15 Jahre alt und 15 bis 20 Jahre alt war. In der Ergänzungstabelle S1 sind die Anzahl der von jedem Teilnehmer gesammelten Fotos und sein Alter zum Zeitpunkt der Aufnahme im Detail aufgeführt. Die Messdaten und Merkmalsinformationen jedes Teilnehmers entsprechend dem Gesichtsbereich sind in Abb. 1 dargestellt. In der Ergänzungstabelle S2 sind die Merkmale des Teilnehmers aufgeführt.

Messung von 19 Gesichtsmarkierungen unter Verwendung von 21 Gesichtsmessungen zwischen Gesichtsmarkierungspaaren.

Wir haben die Gesichtsmerkmale zweier unabhängiger Populationen quantifiziert, die in unterschiedlichen Zeiträumen rekrutiert wurden: 172 Personen in Population 1 (POP1) wurden von Januar 2019 bis Juli 2020 rekrutiert, und 100 Personen in Population 2 (POP2) wurden von Juli 2020 bis September 2020 rekrutiert Wir haben insgesamt 172 aktuelle Fotos und 884 frühere Fotos für POP1 und 100 aktuelle Fotos und 600 frühere Fotos für POP2 gesammelt. Die 21 Gesichtsphänotypen jedes aktuellen und früheren Profilfotos wurden durch Messung der Abstände zwischen 19 Gesichtspunkten bestimmt. Gesichtsmarkierungen und Messbereiche sind in Abb. 1 dargestellt, und die Messergebnisse für jeden Bereich sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Alle direkten Messungen wurden gegen den Abstand zwischen der Mitte der linken und rechten Iris normalisiert. Die Gesichtsphänotypen wurden in zwei Gesichtsgruppen eingeteilt: Kategorie 1 wurde als horizontaler Index (H1–H10) und Kategorie 2 als vertikaler Index (V1–V11) beschrieben.

Definition von Gesichtswachstumsmustern im frühen Alter.

Die Messungen jedes früheren Fotos wurden mithilfe nichtlinearer Regressionsmethoden mit denen des aktuellen Fotos verglichen, um die Gesichtsveränderungen im Laufe der Zeit zu bestimmen. Die durch die visuelle Inspektion der individuellen Veränderungen ermittelten Regressionsmuster wurden für die genetische Assoziationsstudie verwendet (ergänzende Abbildung S1).

Die Messungen jedes früheren Fotos wurden mithilfe nichtlinearer Regressionsmethoden mit denen des aktuellen Fotos verglichen, um die Gesichtsveränderungen im Laufe der Zeit zu bestimmen. Die Gesichtswachstumsmuster jedes Individuums werden durch die visuelle Inspektion der individuellen Veränderungen bestimmt, die für die genetische Assoziationsstudie verwendet wurden.

Um die Veränderungen der Gesichtsmessungen mit dem Alter zu verstehen, wurde mithilfe eines nichtlinearen Modells ein Diagramm der Zeitreihen für jede einzelne Gesichtsmessung für 21 Phänotypen entsprechend dem Alter relativ zum aktuellen Alter erstellt. Die ergänzende Abbildung S1A – C stellt individuelle Wachstumsmuster für jeden repräsentativen Augen-, Nasen- und Mundphänotyp grafisch dar. Tabelle 1 fasst die Verteilung der Gesichtswachstumsmuster nach Gesichtsregion in Pop1 und Pop2 zusammen. Wir haben fünf EAFG-Muster identifiziert: Muster 1 (DD), anhaltender Rückgang; Muster 2 (DI), abnehmen, um zuzunehmen; Muster 3 (CC), konstant; Muster 4 (ID), erhöhen bis verringern; und Muster 5 (II), kontinuierlicher Anstieg (Abb. 2). Die X-Achse stellt das Alter dar und die Y-Achse stellt die Gesichtsabstände zwischen zwei ausgewählten Punkten basierend auf den 19 gemessenen Merkmalen dar. Bei den EAFG-Mustern ist das Grau umso dunkler, je höher die Frequenz ist. Unter den 21 Phänotypen zeigten 14 Phänotypen, H1–H7 und V5–V11, ähnliche Verteilungsmuster zwischen POP1 und POP2, während 7 Phänotypen einzigartige Verteilungsmuster zwischen POP1 und POP2 zeigten. Allerdings waren die 7 Phänotypen, die einzigartige Wachstumsmuster darstellen, innerhalb von Muster 1 und Muster 5 geclustert. Hohe Anteile von Muster 5 wurden sowohl bei horizontalen als auch bei vertikalen Messungen beobachtet. Bei der Untersuchung bestimmter Gesichtsregionen zeigte der Bereich um die Augen hohe Anteile von Muster 1, während die anderen Gesichtsphänotypen hohe Anteile von Muster 5 aufwiesen. Bei den meisten Koreanern verringerte sich der Abstand zwischen H1 und H2 mit zunehmendem Alter, der Messwert für H3 stieg mit zunehmendem Alter an, und H4 zeigte eine Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Unter den anderen Augenweiten nahmen H5 und H6 am häufigsten mit zunehmendem Alter zu, und auch die vertikalen Augenmaße V1 und V2 zeigten eine Tendenz zu einem zunehmenden Muster. In der Nase nahm am häufigsten die Breite der Nasenlöcher zu, und die Länge der vertikalen Achse der Nase zeigte das größte Zunahmemuster. Um die Lippen herum zeigten die Muster vieler Individuen Maße, die mit zunehmendem Alter erhalten blieben oder zunahmen.

Genomweite Genotypen des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) wurden aus einem 800-K-SNP-Microarray-Experiment unter Verwendung eines Axiom-Arrays erhalten, gefolgt von einer Imputation unter Verwendung von 1000-Genom-Phase-3-Daten18, was zu insgesamt 7.375.270 polymorphen SNPs führte, die im GWAS enthalten waren. Wir haben ein GWAS für die kombinierte Analyse von POP1 und POP2 sowie getrennte Analysen für POP1 und POP2 durchgeführt. Die signifikanten oder suggestiven SNPs aus der kombinierten Analyse wurden basierend auf den Kriterien eines p-Werts < 5 × 10–8 für signifikante SNPs und 5 × 10–8 ≤ p-Wert < 1 × 10–5 für suggestive SNPs bestimmt. Darüber hinaus wurden SNPs in der individuellen POP1- und POP2-Analyse mit einem p-Wert < 0,05 als signifikant angesehen. Die kombinierten GWAS-Ergebnisse werden anhand von Quantil-Quantil-Diagrammen (QQ) (Ergänzende Abbildung S2) und Manhattan-Diagrammen (Ergänzende Abbildung S3) für jeden Phänotyp veranschaulicht. Insgesamt 97 SNPs erfüllten die genomweiten Signifikanzkriterien (p-Werte < 5 × 10–8) und 759 SNPs wurden mit suggestiven Assoziations-p-Werten (5 × 10–8 ≤ p-Wert < 1 × 10–) identifiziert 5) für 21 Gesichtsphänotypen (Ergänzungstabelle S3). Die SNPs wurden anhand von Clustermustern analysiert: 77 SNPs waren Singletons (d. h. ein einzelner signifikanter SNP ohne Co-Segregation mit anderen SNPs in der Nähe des signifikanten SNP), und 729 SNPs in 104 Loci zeigten ein Clustermuster (d. h. signifikante oder suggestive SNPs zusammen). -getrennt mit mehr als drei anderen signifikanten oder suggestiven SNPs). Die signifikanten oder suggestiven und geclusterten SNP-Loci wurden anhand regionaler Signaldiagramme dargestellt (ergänzende Abbildung S4). Die wichtigsten SNPs für jeden signifikanten Cluster sind in den Tabellen 2 und 3 beschrieben. Die Kriterien für die Unterteilung der DD-, DI-, CC-, ID- und II-Muster wurden mithilfe einer quantitativen Merkmalsassoziationsanalyse (Wald-Test) festgelegt und validiert. Unter den 5 EAFG-Mustern in den horizontalen und vertikalen Messungen haben wir signifikante und suggestive SNPs identifiziert. Der in dieser Studie verwendete Phänotyp wurde analysiert, indem Gesichtswachstumsmuster von der Vergangenheit bis zur Gegenwart von 1 bis 5 kodiert wurden (Ergänzungstabelle S4). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Musterverteilung zwischen Männern und Frauen im Gesichtswachstumsmuster. Daher wurde das Geschlecht in der GWAS-Analyse dieser Studie nicht als Kovariate verwendet.

Die SNPs der vorhandenen GWAS-Ergebnisse zur Gesichtsmessung wurden in den Ergebnissen dieser Studie noch einmal überprüft und die Ergebnisse wurden in eine separate Ergänzungstabelle S5 aufgenommen. Wir konnten 20 SNPs testen, über die bereits in anderen Studien berichtet wurde, und beschrieben die Assoziationsergebnisse für die frühen Gesichtswachstumsmuster, die die Hauptphänotypen dieser Studie darstellen. Es wurde festgestellt, dass die meisten der getesteten SNPs keine oder nur eine sehr schwache Signifikanz hatten. Der Grund für diesen Unterschied liegt darin, dass es sich bei dieser Studie nicht um eine Analyse zur Entdeckung genetischer Marker im Zusammenhang mit Unterschieden in der Gesichtsform zwischen Individuen handelt, sondern um eine Analyse der Gesichtswachstumsmuster bei Kindern.

Eine Einschränkung dieser Studie bestand darin, dass nicht genügend Teilnehmer anwesend waren und einige Faktoren, die das Gesichtswachstum beeinflussen könnten, nicht gemessen wurden. Bei den Gesichtsmessungen handelte es sich um 2D-Bilder und nicht um 3D-Bilder. Um Gesichtswachstumsmuster zu verstehen, haben wir versucht, Gesichtsmerkmale zu messen, z. B. ein Foto von Teilnehmern im frühen Alter im Studio zu machen und frühere Bilder zu rekrutieren. Durch diese Studie werden weitere Studien zu einem besseren Verständnis der Gesichtsmorphologie und des Gesichtswachstums führen.

Die menschliche Entwicklung ist insbesondere im Jugendalter durch unterschiedliche Entwicklungsprozesse gekennzeichnet, wobei Geschwindigkeit und Richtung der kraniofazialen Entwicklung bei jedem Menschen unterschiedlich sind. Unter der Annahme, dass Geschwindigkeit und Richtung der Entwicklung von Person zu Person unterschiedlich sind, haben wir daher die altersbedingten Veränderungen der Gesichtsmaße im Laufe der Zeit für jede Person und jeden Indikator berechnet und diese Änderungsmuster in fünf Hauptkategorien unterteilt. Basierend auf der Positionierung von Orientierungspunkten im Gesichtsprofilbild wurde ein Index berechnet, der einer weit verbreiteten Methode für aktuelle Gesichtsanalysen entspricht. Die GWAS-Analyse der Gesichtsentwicklungsmuster wurde durchgeführt, indem jedes der fünf Wachstumsmuster als einzelne Werte neu kodiert wurde.

Trotz des erheblichen Unterschieds zum bestehenden Ansatz wie der GWAS-Analyse von Gesichtsmessungen oder Gesichtsdeformitäten konnten wir GWAS-Ergebnisse erzielen, die wiederholt mit Gesichtsmerkmalen in Verbindung gebracht wurden. Insgesamt wurden 97 signifikante Indikatoren identifiziert, darunter Indikatoren im Zusammenhang mit der kraniofazialen Entwicklung in 19 Bereichen. Da die probabilistischen Effekte und Unterschiede der Gesichtsphänotypen durch Replikationsanalyse der identifizierten Loci bestätigt werden müssen, haben wir die Sammlung in zwei Gruppen unterteilt und die genetischen Einflüsse in jeder Gruppe durch Replikationsanalyse auf stochastische Effekte analysiert und diese durch die Replikationsindikatoren bestätigt .

In der Nase nahm die Breite der Nasenlöcher am häufigsten mit dem Alter zu, und die Länge der Nase zeigte die größte Tendenz zur Zunahme entlang der gesamten vertikalen Achse. Um die Lippen herum zeigten viele Individuen Wachstums- oder Erhaltungsmuster, wohingegen die mit dem Mund verbundenen Muster in jeder Population unterschiedlich verteilt waren, was auf den Grad der Unterschiede in den Wachstumsmustern zwischen den Individuen hinweist.

Die Länge von H1 und H2 weist mit zunehmendem Alter die am stärksten abnehmenden Muster auf. H5 und H6 weisen mit zunehmendem Alter die am stärksten zunehmenden Muster auf. Die auffälligsten Veränderungen wurden an der Kutis und dem Unterhautknochen beobachtet.

Sowohl für POP1 als auch für POP2 weist H3, wie in Tabelle 1 gezeigt, am häufigsten die am stärksten zunehmenden Muster auf, während H4 am häufigsten die am stärksten abnehmenden Muster aufweist. Denn wenn sie wachsen, nimmt die Elastizität des angrenzenden Gewebes unter den Augen aufgrund des Wachstums ab, was zu einem schlaffen Schwanzbild der Augen führt. Darüber hinaus schienen H8, H9 und H10 sehr signifikante Indikatoren zu sein, die sich gegenseitig zu beeinflussen schienen. H8 ist eine diagonale Länge auf der linken Seite der Nase, die mit zunehmendem Alter tendenziell zunimmt. H9 ist die Breite der Nase, die mit zunehmendem Alter tendenziell zunimmt, da der untere seitliche Knorpel und die Haut um die Enden der Nasenscheidewand schwächer werden und an Elastizität verlieren.

Unter den Längen der vertikalen Achse zeigten viele Indikatoren ähnliche Wachstumsmuster wie die horizontale Fläche, und die Indikatoren der vertikalen Achse des Gesichts scheinen sich während des Wachstums gegenseitig zu beeinflussen. Die vertikale Länge der Augen, V1 und V2, zeigte die größte Tendenz zu einem zunehmenden Muster. Die Länge der Nase, gemessen an V5–V8, nimmt üblicherweise bis zum Alter von 20 Jahren zu. Die Merkmale der Nase sind allgemein bekannt und umfassen große Veränderungen, wie zum Beispiel lange, herabhängende Nasenspitzen19. Die Knochenbasis, die in der Jugend die Nase stützt, ein Paar Nasenknochen und der aufsteigende Fortsatz des Oberkiefers sind für viele der Weichteilveränderungen verantwortlich, die im Alter in der Nase beobachtet werden20.

Die für EAFG gemessenen Musterhäufigkeiten zeigten, dass unsere Ergebnisse in jeder Population repliziert wurden, obwohl wir unabhängige Populationen verwendeten. Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurden in jeder Gruppe etwa 70 % der Gesichtsentwicklungsmuster repliziert. Der Index mit der höchsten Häufigkeit wurde in jeder Gruppe repliziert, was auf ein gemeinsames Muster in allen Populationen hinweist. Obwohl einige Indizes ein anderes Muster zeigten, gruppierten sich diese einzigartigen Indizes in große Kategorien (Zunahme oder Abnahme).

Es gibt jedoch kein Analysemodell für das Gesichtswachstum, und die Klassifizierung des Gesichtswachstums als Clustering-Modell für visuelle Ausdrücke ist einschränkend. In dieser Studie haben wir die Analyse mithilfe der von der PLINK-Software bereitgestellten Option –assoc durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Analyse basieren auf statistischen Modellen, die als Likelihood-Ratio-Test und Wald-Test bezeichnet werden. Der Grund für die Anwendung dieser Analyse besteht darin, dass es sich bei dem Phänotyp, auf den wir abzielen, nicht um einen allgemeinen quantitativen Phänotyp handelt, sondern um multinomiale Variablen, die als Gesichtswachstumsmuster bezeichnet werden. Die derzeit verfügbare Methode zur genomweiten Analyse dieser Variablen und mehrerer SNPs war das von der PLINK-Software bereitgestellte statistische Modell. Daher kann die in dieser Studie entdeckte Bedeutung zwischen dem SNP und dem Phänotyp als Analyseergebnis dafür verstanden werden, ob der SNP über die Erklärungskraft verfügt, den Phänotyp zu erklären. Einige genetische Studien basieren auf multinomialen Variablen, und unter ihnen können wir ein Beispiel für die Anwendung desselben Likelihood-Ratio-Tests wie bei uns sehen21,22.

Darüber hinaus kann die Anzahl der Proben nicht als repräsentativ für alle Koreaner angesehen werden. Diese Studie stellt jedoch den ersten Versuch dar, das Muster des Gesichtswachstums zu klassifizieren, und wenn Daten von zwei unabhängigen Gruppen, die gleichzeitig gesammelt wurden, analysiert und verglichen werden, überwiegt das gemeinsame Ergebnis (die Häufigkeit des Musters stimmt zu mehr als 70 % überein). diese Einschränkungen.

Die meisten Gesichtsveränderungen treten vor dem 18. Lebensjahr auf, es hat sich jedoch gezeigt, dass Wachstum und Gesichtsumgestaltung ein Leben lang anhalten. Es wird allgemein angenommen, dass sich das Gesichtsskelett im Laufe des Lebens kontinuierlich ausdehnt23, was sich in der allmählichen Zunahme bestimmter anthropometrischer Gesichtsmaße mit zunehmendem Alter widerspiegelt, wie z. B. der vorderen Nasenhöhle und der Gesichtsbreite. Bestimmte Messungen nehmen mit zunehmendem Alter deutlich zu, einige Messungen nehmen jedoch ab. Die Kinnlänge wird kürzer, da der Unterkiefer des Gesichts altersbedingt nach hinten wächst, was zu einer kürzeren Gesamtgesichtslänge führt.

Es ist bekannt, dass einige extrinsische Variablen wie Geschlecht24 und Körpermasse25 die Gesichtsmorphologie beeinflussen. Der Haupteinfluss des Geschlechts auf die Gesichtsphänotypen wurde als Nasenbereich und oberer Gesichtsbereich angegeben, und der Body-Mass-Index (BMI) wurde als Merkmal der Gesichtsbreite angegeben24. Fettleibigkeitsrelevante Stellen wie Wangen und Hals wurden von der Messung ausgeschlossen. Daher geht man davon aus, dass der Einfluss des Ausmaßes der Fettleibigkeit in dieser Studie relativ gering ist.

GWAS-Ergebnisse bieten einen hypothesenfreien Ansatz zur Identifizierung wichtiger genetischer Variationen, die kraniofazialen Formunterschieden innerhalb von Populationen zugrunde liegen26. In dieser Studie wurden insgesamt 97 signifikante oder suggestive SNPs in 19 Genregionen und Loci identifiziert, die zuvor mit der Gesichtsmorphologie in Verbindung gebracht wurden. Für 19 Loci, die signifikante und suggestive phänotypische Assoziationen zeigten, wurde umfangreiche Literatur identifiziert, die diese Loci mit der Gesichtsentwicklung in Verbindung bringt, wie in Abb. 3 dargestellt. In der aktuellen Arbeit haben wir 10 suggestive SNPs im horizontalen Bereich gefunden: FOXK127, IGSF1028, FAM161A29, POU3F230 , DYNC11131, SFSWAP32, TRIM2933, RAPGEF134, PCDH735 und CXCR436. Wir haben auch 9 suggestive SNPs im vertikalen Bereich gefunden: ZSWIM637, CSN338, ATXN139, COL18A140, CHST941, CTNNA342, ASTN243, TUSC344 und MTCL145. Die Genanmerkungen aus der UCSC-Datenbank (https://genome.ucsc.edu) wurden verwendet, um die funktionellen Auswirkungen der Varianten vorherzusagen. Zu den Genen, von denen aus der UCSC-Datenbank berichtet wurde, dass sie die Embryonalentwicklung beeinflussen, gehörten CXCR446 in der horizontalen Region und CSN338 und TUSC344 in der vertikalen Region. Zu den Genen, die Berichten zufolge das Schädelwachstum und die Gehirnentwicklung beeinflussen, gehörten ZSWIM6, ATXN138, ASTN243 und MTCL145 im vertikalen Bereich. Darüber hinaus gehörten zu den Genen, die mit molekularen Mechanismen bei der Regulierung von Skelettmuskeln und Knorpel in Zusammenhang stehen, FOXK127, RAPGEF134 und IGSF1028 im horizontalen Bereich sowie COL18A140 und CHST941 im vertikalen Bereich. Die Gene, die mit Komponenten des Netzhautkreislaufs und dem Wachstum von Sinnesorganen assoziiert sind, waren FAM161A29, POU3F230 und SFSWAP32 im horizontalen Bereich. Schließlich waren die Gene, die mit frontonasalen und dysmorphen Gesichtsmerkmalen zusammenhängen, PCDH735, TRIM2933 und DYNC11131 im horizontalen Bereich und CTNNA342 im vertikalen Bereich.

Die Zeichnungen zeigen die Gesichtsphänotypen und Gene, die mit den 5 EAFG-Mustern assoziiert sind, die mithilfe genomweit signifikanter Assoziationen identifiziert wurden.

Die Autoren haben einen interessanten Bericht mit zweidimensionalen Bildern erstellt, um eine GWAS-Studie zur Gesichtsform durchzuführen, die sich nicht auf feste Zeitpunkte, sondern auf ontogenetische Wachstumsverläufe konzentriert. Meines Wissens handelt es sich hierbei um eine neuartige Analyse. Es wird auch auf interessante Weise durchgeführt, indem eine Mischung aus Fototypen verwendet wird. Die Argumentation für dieses Papier basiert darauf, dies zu nutzen, um die Genauigkeit des Altersverlaufs für vermisste Kinder zu verbessern, aber es gibt nur sehr wenige Diskussionen darüber und es handelt sich um eine sehr interessante grundlegende wissenschaftliche Frage.

Die im Kindesalter auftretenden Gesichtswachstumsmuster sind nach wie vor kaum verstanden und die Schätzung des Gesichtswachstums allein durch fotografische Analyse oder die Verwendung vorhandener Gesichtsindikatoren kann schwierig sein. Darüber hinaus kann es schwierig sein, die einzigartigen Gesichtsmorphologien einer Person mithilfe einer einfachen fotografischen Indikatoranalyse zu quantifizieren. Die Merkmale des Gesichtswachstums sollten Unterschiede in der angeborenen genetischen Ausstattung jedes Einzelnen berücksichtigen. Diese Studie ist aussagekräftig, weil wir Gesichtswachstumsmuster, die in der Kindheit auftreten, klassifiziert und charakterisiert haben und zur Forschung über Gesichtswachstum und Gesichtserkennung beitragen und möglicherweise dazu beitragen werden, in Zukunft vermisste Kinder zu finden. Diese Studie kann als Grundlage für das Verständnis der Gesichtsmorphologie dienen und auf verschiedene Forschungsbereiche ausgeweitet werden, die sich mit dem Gesichtswachstum befassen, einschließlich der forensischen Wissenschaften für Erwachsene und Kinder.

Die Gesichtsbilder wurden von Human ICT bezogen, einem Unternehmen, das sich auf die Erfassung von Gesichtsdaten spezialisiert hat. Verwandte Personen unter den Teilnehmern wurden nicht in die Analyse einbezogen. Die Gesichtsmessdaten wurden aus dem National Project of the Missing Child des Korea Institute of Science and Technology (KIST) gewonnen. Zwei unabhängige Populationen (POP1 und POP2) im Alter zwischen 18 und 20 Jahren wurden in unterschiedlichen Zeiträumen rekrutiert: 172 Personen in POP1 wurden von Januar 2019 bis Juli 2020 rekrutiert, und 100 Personen in POP2 wurden von Juli 2020 bis September 2020 rekrutiert. Verwandte waren nicht enthalten, es wurden nur Einzelpersonen einbezogen. Es wurden zwei Arten von Gesichtsfotos gesammelt: ein aktuelles Bild und ältere Bilder derselben Person. Das aktuelle Foto jeder Person wurde in einem Studio mit einer Canon EOS 1300D-Kamera mit einer Auflösung von 2592 × 1728 und einer Beleuchtung von 400 Lux aufgenommen. Die Teilnehmer wurden gebeten, den Mund zu schließen, ihren Gesichtsausdruck neutral zu halten und zu verhindern, dass Haare ihre Stirn bedecken. Die älteren Fotos umfassten verschiedene Altersstufen, die individuelle Chronologien darstellen können, und von jedem Teilnehmer wurden mindestens 4 bis maximal 21 Fotos gesammelt. Bei den älteren Gesichtsfotos standen hochwertige Fotos wie Passfotos und Schulabschlussfotos im Vordergrund. Wir haben die Teilnehmer außerdem gebeten, Fotos einzureichen, auf denen das Gesicht einen neutralen Gesichtsausdruck zeigte, keine Familienfotos, und zerrissene Fotos oder solche, die über dem Gesicht zerknittert waren, wurden ausgeschlossen. Für jedes der vergangenen Fotos wurden Altersinformationen erhoben. Alle Gesichtsfotos wurden mit einem Scanner digitalisiert. Wir haben insgesamt 172 aktuelle Fotos und 884 frühere Fotos für POP1 und 100 aktuelle Fotos und 600 frühere Fotos für POP2 gesammelt.

Die Forschung wurde im Einklang mit den in der Deklaration von Helsinki46 beschriebenen Grundsätzen durchgeführt. Das Institutional Review Board des Theragen Bio Institute genehmigte diese Studie (internes Review Board Nr.: 700062-20181130-GP-006-01) und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Um Merkmale für kraniofaziale Messungen in aktuellen und früheren Gesichtsfotos zu extrahieren, haben wir zunächst den Gesichtsbereich in jedem Foto mit Dlib47 ermittelt. Dlib47 erkennt das Gesicht und identifiziert automatisch Gesichtsorientierungspunkte, nachdem der Gesichtsbereich erkannt wurde. Unter den zahlreichen erkannten Gesichtsmerkmalspunkten haben wir 19 Merkmalspunkte ausgewählt und zwei Gesichtsmerkmalsdetektoren verwendet, um diese Merkmalspunkte automatisch zu extrahieren, wie in Abb. 1 dargestellt. Einer der Detektoren wurde verwendet, um die Gesichtsmerkmalspunkte mithilfe eines Sanduhrnetzwerks zu extrahieren Der Feature Adaptation Network (FAN)48-Ansatz wurde entwickelt, während der andere Detektor ein internes Programm war, das Dlib47 und Stasm49 kombinierte. Die FAN-Methode stapelte drei Sanduhrnetzwerke, einschließlich der Restarchitektur, die aus parallelen, hierarchischen und mehrskaligen Blöcken besteht50, um die Leistung der Merkmalslokalisierung zu verbessern. Stasm50 ist eine Methode des aktiven Formmodells (ASM)51 mit Feature-Deskriptoren, die wir mit dem Dlib47-Programm verschmolzen haben. Alle Detektoren wurden in C++ und Python in einer Qt-Umgebung programmiert. Gesichtserkennung und Merkmalspunktextraktion wurden als automatische Prozesse durchgeführt, konnten aber auch manuell geändert werden, um von einem gut geschulten Bediener genauere Merkmalspositionen zu erhalten (Genauigkeit: durchschnittlich 98,8 %).

Es wurden euklidische Abstände zwischen zwei ausgewählten Punkten basierend auf den 19 ausgewählten Merkmalen berechnet, wie in der Ergänzungstabelle 2 gezeigt. Insgesamt wurden 21 Gesichtsmetrikwerte berechnet. Vor diesem Prozess wurden die Abstände zwischen den Mittelpunkten beider Augen für alle Bilder auf 1 normalisiert, um Probleme im Zusammenhang mit Skalenunterschieden zwischen Komponenten und Unterschieden in der Z-Achse zwischen den Probanden und der Kamera zu vermeiden. Entfernungsberechnungsprogramme wurden in Visual Studio C++ implementiert.

Wir haben Messungen in Gruppen horizontaler und vertikaler Messungen gruppiert und 10 Phänotypen zur Darstellung des horizontalen Index und 11 Phänotypen zur Darstellung des vertikalen Index ausgewählt. Die 21 Gesichtsphänotypen wurden in jedem aktuellen und früheren Profilfoto unter Verwendung der 19 Gesichtsmarkierungen in der Ergänzungstabelle 2 gemessen. Für alle Gesichtsphänotypen führten wir Datenqualitätskontrollen an Freiwilligen durch, unabhängig vom untersuchten Merkmal. Wir haben Boxplot-Diagramme für jede der 21 Messungen erstellt, um Ausreißerdaten aus den oberen 2 % und den unteren 2 % aus allen vergangenen und aktuellen Messungen auszuschließen, und zwar mithilfe der in R-Paketen verwendeten Programmiersprache R52. Fettleibigkeitsrelevante Stellen wie Wangen und Hals wurden von der Messung ausgeschlossen. Ein ordinales Multinomialmodell wurde angewendet, um zu zeigen, dass die Ergebnisse nicht auf Verzerrungen zurückzuführen waren. In dieser Studie haben wir die Analyse mithilfe der von der PLINK-Software bereitgestellten Option –assoc durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Analyse basieren auf statistischen Modellen namens Likelihood-Ratio-Test und Wald-Test21,22.

Das Gesichtswachstum weist große Unterschiede zwischen den einzelnen Personen auf; Aus diesem Grund haben wir die Zeitreihen einzelner Gesichtsmessungen basierend auf dem Alter im Verhältnis zum aktuellen Alter (ergänzende Abbildung S1) mithilfe eines nichtlinearen Modells im QQ-Diagramm im R-Paket 53 grafisch dargestellt. Wir haben insgesamt 5 EAFG-Wachstumsmuster definiert, die wie folgt gruppiert wurden (Abb. 2): Muster 1 (DD), anhaltender Rückgang; Muster 2 (DI), abnehmen, um zuzunehmen; Muster 3 (CC), konstant; Muster 4 (ID) mit Zunahmen und Abnahmen und Muster 5 (II) mit Zunahmen fortfahren. Unter 21 Phänotypen haben wir die 5 EAFG-Muster kodiert und jedes Individuum mit ähnlichen Alterungstrends in Tabelle 1 zusammengefasst.

Es wurden orale Abstrichproben (KIST) entnommen und die DNA mit ExgeneTM Tissue SV (GeneAll, Seoul, Korea) extrahiert. Alle DNA-Proben wurden amplifiziert und zufällig in 25–125-bp-Fragmente aufgeteilt, die gereinigt, resuspendiert und mit einem Axiom-Array (TPMRA-Chip, Thermo Fisher, Seoul, Korea) hybridisiert wurden, einem maßgeschneiderten Array, das auf der Asian Precision Medicine Research basiert Array (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA). Nach der Hybridisierung wurden die gebundenen Ziele unter strengen Bedingungen gewaschen, um unspezifischen Hintergrund zu entfernen und Rauschen aufgrund zufälliger Ligationsereignisse zu minimieren. Der SNP-Satz wurde basierend auf Genotyp-Call-Raten (≥ 0,98) und MAF (≥ 0,10) gefiltert. Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWE) wurde für einzelne SNPs mithilfe eines exakten Tests berechnet. Alle in diesem Manuskript berichteten SNPs zeigten HWE-p-Werte > 0,0001. Nach der Filterung wurden 560.795 polymorphe SNPs auf den Chromosomen 1–22 analysiert.

Wir führten eine Imputationsanalyse durch, um die Genomabdeckung zu erhöhen. Die Imputation von Genotypen wurde mit minimac454 am Michigan Imputation Server (MIS) unter Verwendung des 1000G Phase 3 v4 Referenzpanels20 durchgeführt. Wir haben abgestufte GWAS-Genotypen hochgeladen und im Gegenzug unterstellte Genome erhalten. Nach der Imputation wurden 7.375.270 polymorphe SNPs auf den Chromosomen 1–22 analysiert. Der INFO-Score liegt über 0,8.

Um nicht nur einzelne Indikatoren, sondern auch Indikatoren zu identifizieren, die sich häufig auf das Gesichtswachstum auswirken, haben wir eine Analyse durchgeführt, bei der die Phänotypen von POP1 und POP2 kombiniert wurden. Wir führten außerdem einen genomweiten Assoziationsscan der kodierten 1 bis 5 EAFG-Wachstumsmuster unter Verwendung asymptotischer Analysen (Likelihood-Ratio-Test und Wald-Test) unter Verwendung der kombinierten Population von POP1 und POP2 durch. Populationsspezifische und kombinierte Populationsanalysen wurden mit PLINK Version 1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink/)55, SPSS (IBM SPSS Statistics Inc., New York, USA)56 und R Statistical Software52 durchgeführt . Wir haben den Beta-Koeffizienten und die Standardfehlerwerte (SE) für die Assoziationsstudie berechnet. Um die GWAS-Ergebnisse für jede Population zu vergleichen, führten wir eine Replikationsstudie mit 172 Proben aus POP1 und 100 Proben aus POP2 durch. Wir haben die genetischen Marker ausgewählt, die mit den 5 EAFG-Mustern in jedem GWAS verbunden sind, bestimmt durch Assoziations-p-Werte < 1 × 10−5 im kombinierten Datensatz und p-Werte < 0,05 für die einzelnen Populationsdatensätze und die Replikationsstudie. In dieser Studie wurde eine GWAS-Analyse basierend auf etwa 800.000 SNPs durchgeführt. Es wird der p-Wert-Schwellenwert der Bonferroni-Korrektur angewendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt und die Manhattan-Diagramme sind in der ergänzenden Abbildung S3 dargestellt. Das mit R Statistical Software52 erstellte QQ-Diagramm der beobachteten p-Werte zeigte eine minimale Inflation der GWAS-Ergebnisse aus der kombinierten Bevölkerungsstichprobe (ergänzende Abbildung S2).

Um Gene zu identifizieren und zu kommentieren, die funktionell mit im GWAS identifizierten suggestiven und signifikanten SNPs zusammenhängen, wurden SNP-Locus-Daten vom UCSC Genome Browser (Genome Bioinformatics Group, Universität Santa Cruz, Santa Cruz, CA, USA) abgerufen. Die Genanmerkungen aus der UCSC-Datenbank und der Genotype-Tissue Expression (GTEx)-Datenbank (GTEx Analysis Release v.8, http://www.gtexportal.org/) wurden verwendet, um die funktionellen Auswirkungen der Varianten vorherzusagen. Mit dem Programm LocusZoom (Ergänzungsabbildung S4)57 haben wir regionale Assoziationsdiagramme für Regionen von Interesse erstellt.

Rohe Genotyp- oder Phänotypdaten können aufgrund ethischer Einschränkungen nicht verwendet werden. Die hier erhaltenen zusammenfassenden Statistiken basieren auf der GWAS-Analyse und können mit den ergänzenden Materialien abgerufen werden.

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Wir möchten den Freiwilligen für ihre engagierte Unterstützung dieser Studie danken. Wir sind den Institutionen sehr dankbar, die die Nutzung ihrer Einrichtungen für die Beurteilung von Freiwilligen ermöglicht haben, darunter Theragen Bio Co. und das Center for Imaging Media Research des Korea Institute of Science and Technology. Diese Studie wurde von der National Research Foundation of Korea (NRF-2018M3E3A1057354) unterstützt.

Theragen Bio Co., Ltd., 240 Pangyoyeok-ro, Seongnam-si, Gyeonggi-do, 13493, Republik Korea

Mi-Yeon Cha, Ja-Eun Choi und Kyung-Won Hong

Zentrum für Bildmedienforschung, Korea Institute of Science and Technology, Seoul, 02792, Republik Korea

Yu-Jin Hong & Ig-Jae Kim

Human ICT CO., Ltd., 111, Dogok-ro, Gangnam-gu, Seoul, 06253, Republik Korea

Tae-Song Kwon

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T.-SK trug zur Rekrutierung von Freiwilligen oder zur Datenerfassung bei. Y.-JH führte Bildanalysen durch. J.-EC führte genetische Analysen durch. I.-JK hat das Projekt entworfen. K.-WH gab Hinweise zu Aspekten des Studiendesigns und war korrespondierender Autor. M.-YC hat den Artikel mit Beiträgen von Co-Autoren verfasst.

Korrespondenz mit Kyung-Won Hong.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

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Eingegangen: 22. Dezember 2021

Angenommen: 05. August 2022

Veröffentlicht: 15. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18127-6

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